Cuando Orochimaru abandonó la Hoja, Jiraiya intentó detenerle pero no pudo, y desde ese momento le siguió para vigilarle.
Cuando Orochimaru volvió a la Hoja para destruirla, Jiraiya también llegó, aunque con el principal objetivo de conseguir inspiración para sus novelas. Mientras estaba documentandose en las termas, Ebisu que estaba entrenando a Naruto le vió e intentó detenerle, pero Jiraiya le noqueó al instante, tras lo cual Naruto le exigió que le ayudase en su entrenamiento. Durante el entrenamiento, enseñó a Naruto a caminar sobre el agua, a controlar el chakra de Kyubi y a invocar sapos.

Cuando el ataque a la Hoja comenzó, Jiraiya ayudó en su defensa deteniendo a un grupo de grandes serpientes.
Con la muerte del Tercero, el consejo ninja de la Hoja junto con el señor feudal del Fuego decidieron que Jiraiya debería ser el nuevo Hokage, pero este se negó convenciéndoles de que Tsunade era una mejor opción. Así, Jiraiya comenzó la busqueda de Tsunade mientras enseñaba el Rasengan a Naruto, aunque durante la busqueda tuvo que detener a Kisame e Itachi, dos de los miembros de Akatsuki, que querían apoderarse de Kyubi y por tanto de Naruto. Cuando encontró a Tsunade también encontró a Orochimaru y tuvieron que enfrentarse a él. Tras hacerle huir, llevaron a Tsunade a la villa.

Durante unos meses Jiraiya buscó información sobre la organización Akatsuki y Orochimaru, descubriendo que tenía casi tres años para entrenar a Naruto hasta que fuese lo suficientemente fuerte como para defenderse de sus perseguidores.

Tras dos años y medio volvió a la villa con Naruto y tras dejarle allí volvió a seguir buscando información.

 

En los últimos años que permaneció en la Hoja, Orochimaru experimentó en secreto con humanos para conseguir el jutsu de la inmortalidad, sin embargo fue descubierto y tubo que abandonar la Hoja. Tras esto Orochimaru se unió a la organización Akatsuki pero al cabo de un tiempo la abandonó y fundó la villa oculta del Sonido.

Cuando volvió a la Hoja, Orochimaru tenía como objetivo conseguir un nuevo ninja para su ejercito personal y había fijado su ojo en Uchiha Sasuke. Para conseguir su objetivo y destruir la villa de la Hoja, Orochimaru se alió con la Arena y durante el examen de chuunin se disfrazó como uno de los gennin de la Hierba, después de matarle. Durante la segunda parte del examen, Orochimaru implantó un sello maldito a Sasuke.

Cuando el Kazekage se dirigía hacia la Hoja para presenciar las finales del examen de chuunin, Orochimaru le mató y le sustituyó, para así estar cerca del Tercer Hokage cuando el ataque comenzase.

Durante el combate contra el Tercero, Orochimaru perdió completamente la movilidad de sus brazos a causa de la técnica que el Tercero usó contra él y por la cual murió. Así Orochimaru tubo que retirarse para intentar recuperarse.

Como no podía curarse los brazos, buscó a Tsunade para que se los curase pero esta se negó y Orochimaru tubo que combatir contra ella y Jiraiya, aunque al final optó por marcharse ya que conocía otra forma de recuperar sus brazos.
Para esto, Orochimaru necesitaba un recipiente nuevo para contener su alma, y consideró que no había uno mejor que Sasuke para lo cual envió a los 4 del Sonido para traerselo. Tras un viaje complicado, Sasuke llegó por fin a la villa del Sonido, pero Orochimaru ya había cambiado de cuerpo.